游富平團隊揭示線粒體蛋白參與抗病毒天然免疫的新機制

近日,北京大學醫學部系統生物醫學研究所游富平團隊在國際學術期刊Cell Reports發表了題為“The mitochondrial protein ERAL1 suppresses RNA virus infection by facilitating RIG-I-like receptor signaling”的研究論文,報道了線粒體蛋白ERAL1參與抗RNA病毒固有免疫調控。該研究拓展了目前對線粒體蛋白參與的固有免疫調控的認識,揭示了利用線粒體蛋白可能是調控固有免疫反應的重要策略。

近年來,越來越多的研究證據表明線粒體不僅是“能量工廠”,并且在免疫反應中也發揮了重要作用。線粒體在天然免疫反應中居于中心位置。首先,線粒體上的關鍵分子(例如MAVS)可以作為信號傳遞的平臺參與抗RNA病毒RLR通路;第二,真核細胞線粒體起源于古生菌,因而與細菌有多個相似特征。第三,已有研究報導線粒體可以釋放損傷相關分子模式(Damage-associated molecular patterns,DAMPs),例如線粒體DNA和RNA,以激活免疫反應。但線粒體蛋白是否被釋放出來參與天然免疫反應目前鮮有報道。

在這項研究中,研究者首先利用鄰近標記技術結合質譜的方法,通過對比實驗組結果找到并驗證了在仙臺病毒(SeV)感染后與線粒體外膜蛋白MAVS高親和力相互作用的蛋白ERAL1。ERAL1缺乏明顯抑制了RNA病毒觸發的下游抗病毒信號傳導,說明ERAL1對于抗RNA病毒固有免疫是非常重要的。

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鑒于未感染狀態下ERAL1定位于線粒體基質,而MAVS定位于線粒體外膜,研究者推測病毒感染后ERAL1可能會發生位置的改變。接下來,通過多種實驗方法,研究者證實病毒感染后可以在細胞質中檢測到ERAL1。

應激狀態下,線粒體外膜會發生通透化(Mitochondrial outer membrane permeablisation,MOMP),同時線粒體蛋白會向胞質中釋放,介導下游反應。研究表明,Bcl-2家族蛋白BAX/BAK在MOMP的發生過程中發揮關鍵作用,并且ERAL1 從線粒體釋放到細胞質依賴于BAX/BAK蛋白。釋放到細胞質的ERAL1可以增強RIG-I/MDA5 K63泛素化水平,進而增強MAVS的多聚化,促進抗病毒固有免疫反應。

這項研究顯示,病毒感染條件下,線粒體可通過釋放蛋白介導固有免疫反應,提示線粒體在固有免疫調控中的重要作用。

本文由游富平團隊完成,游富平團隊2016級直博生李思幾,2019級直博生鄺鳴為共同第一作者。該工作得到了北京大學臨床+X項目以及國家重點研發計劃、國家自然科學基金的支持。


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